肝硬化患者高危食管靜脈曲張列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建研究!
引用:郭茂棟,胡亮,陳燕萍,等.肝硬化患者高危食管靜脈曲張諾模圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建研究[J].中國(guó)全科醫(yī)生醫(yī)學(xué),2021,24 (30): 3848-3855。DOI: 10.12114/J
食管靜脈曲張出血是肝硬化和門(mén)靜脈高壓癥最常見(jiàn)和致命的并發(fā)癥。研究表明,40%~50%的肝硬化患者有食管靜脈曲張[1]。同時(shí),每年約有8%的輕度食管靜脈曲張進(jìn)展為出血風(fēng)險(xiǎn)高的中重度食管靜脈曲張,每年食管靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率高達(dá)5% ~ 15% [2,3]。臨床上,食管靜脈曲張的早期診斷和治療可使食管靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)降低15%~50%[4]。
胃鏡是診斷食管靜脈曲張的金標(biāo)準(zhǔn),也是評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)。但胃鏡檢查不僅存在誘發(fā)出血的潛在風(fēng)險(xiǎn),而且易受患者身體狀況等因素影響,因此在臨床應(yīng)用上受到限制[5]。近年來(lái),對(duì)肝硬化食管靜脈曲張無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究逐年增加,但不同研究的結(jié)論并不一致[6,7,8,9,10]。此外,目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有統(tǒng)一的無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)肝硬化患者食管靜脈曲張的模型。因此,本研究基于常見(jiàn)的血清學(xué)和影像學(xué)指標(biāo),探索構(gòu)建預(yù)測(cè)肝硬化患者食管靜脈曲張高危人群的諾模圖模型,為早期識(shí)別出血高危人群和制定更有針對(duì)性的干預(yù)措施提供參考。
1對(duì)象和方法
1.1研究對(duì)象
選取2018年1月至2020年10月浙江大學(xué)附屬醫(yī)院金華醫(yī)院確診為肝硬化的患者為研究對(duì)象。肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)以2019年中國(guó)肝病學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)制定的《肝硬化診療指南》[11]為依據(jù),經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)或組織病理學(xué)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并感染、心功能不全、腎功能衰竭、惡性腫瘤、布-加綜合征、血液系統(tǒng)疾?。?2)既往脾切除術(shù)、外科斷流術(shù)或分流術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)、內(nèi)鏡結(jié)扎或組織膠硬化劑注射;(3)近3個(gè)月有消化道大出血史;(4)最近3個(gè)月內(nèi)有輸血血制品史;(5)碘造影劑過(guò)敏。最終,204例肝硬化患者納入研究,其中男性147例,女性57例。年齡31 ~ 84歲,平均(58.1±10.7)歲。乙型肝炎后肝硬化132例,酒精性肝硬化45例,丙型肝炎后肝硬化15例,自身免疫性肝硬化9例,隱源性肝硬化3例。所有患者簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)院附屬金華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[編號(hào):(2017)倫申字。(283)].
這項(xiàng)研究的價(jià)值在于:
在這項(xiàng)研究中,諾謨圖被用來(lái)構(gòu)建一個(gè)預(yù)測(cè)模型,以評(píng)估肝硬化患者的高危食管靜脈曲張。諾模圖預(yù)測(cè)模型將常見(jiàn)的血清學(xué)和影像學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分,具有可視化的特點(diǎn),將有助于臨床醫(yī)生在工作中輕松篩選出出血風(fēng)險(xiǎn)高的肝硬化患者。此外,與傳統(tǒng)胃鏡檢查相比,本研究構(gòu)建的諾模圖預(yù)測(cè)模型具有無(wú)創(chuàng)、安全的優(yōu)點(diǎn),特別適用于有禁忌癥或拒絕胃鏡檢查的肝硬化患者。
1.2方法
1.2.1無(wú)創(chuàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的收集
收集肝硬化患者入院后24小時(shí)內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),包括血常規(guī)、生化指標(biāo)和凝血功能指標(biāo),計(jì)算丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)的比值(AAR=AST/ALT)和AST與血小板計(jì)數(shù)(PLT)的比值指標(biāo)(夏苡棓、夏苡棓= AST/ULN× 100/PLT)。
胃鏡檢查
檢查采用日本奧林巴斯GIF-260電子胃鏡。內(nèi)鏡診斷參考2016年出版的《肝硬化門(mén)脈高壓食管胃底靜脈曲張出血防治指南》[12]。如果存在食管靜脈曲張,描述靜脈曲張的部位、形態(tài)和紅色征,根據(jù)靜脈曲張的形態(tài)、程度和出血風(fēng)險(xiǎn)分為輕度、中度和重度。輕度(G1)食管靜脈順直或稍曲折,無(wú)紅色征;中度(G2)為食管靜脈曲張平直或略彎曲,有紅色征或食管靜脈曲張呈蛇形,膨出但無(wú)紅色征;重度(G3)為食管靜脈曲張呈蛇形,腫脹有紅色征或串珠狀、結(jié)節(jié)狀或結(jié)節(jié)狀(無(wú)論有無(wú)紅色征)。中度和重度食管靜脈曲張因出血風(fēng)險(xiǎn)高被定義為高危人群,無(wú)或輕度食管靜脈曲張被定義為低危人群[13]。
1.2.3影像檢查指標(biāo)
腹部增強(qiáng)掃描采用Phillips 256層螺旋CT (brightness ICT)掃描儀。掃描參數(shù):管電壓120 kV,管電流200 mAs,螺距1,層厚5 mm,間隔5 mm,三期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈腫塊注射碘海醇,注射速率3 ml/s,劑量1.5 ml/kg。動(dòng)脈期、門(mén)脈期和延遲期掃描分別在20~25 s、60~70 s和300 s進(jìn)行,掃描范圍為肝臟頂部至恥骨聯(lián)合下緣。掃描后選取門(mén)靜脈期重建厚度為1 mm的原始圖像,在工作站進(jìn)行圖像后處理。采用最大密度投影法進(jìn)行側(cè)支循環(huán)血管的三維重建。對(duì)于每幅重建圖像,仔細(xì)觀察門(mén)靜脈和腸系膜上靜脈的血栓形成,測(cè)量門(mén)靜脈、門(mén)靜脈左支、脾靜脈和胃左靜脈的內(nèi)徑,以及脾臟厚度直徑、長(zhǎng)直徑、上下直徑等指標(biāo)。根據(jù)脾臟各徑線(xiàn)計(jì)算脾臟指數(shù)(SI,SI=脾臟厚徑×長(zhǎng)徑×上下徑)。門(mén)靜脈直徑測(cè)量點(diǎn)在脾靜脈和腸系膜上靜脈交界處上方2 cm處。門(mén)靜脈左支的測(cè)量點(diǎn)距門(mén)靜脈主干1.0~1.5厘米。胃左靜脈的內(nèi)徑在距門(mén)靜脈或脾靜脈末端2 cm內(nèi)的最寬點(diǎn)處測(cè)量。在脾靜脈中點(diǎn)測(cè)量其內(nèi)徑。脾臟直徑的測(cè)量包括脾臟厚度直徑:脾門(mén)中央水平處脾臟內(nèi)緣至脾臟外緣的最短直徑;脾長(zhǎng)徑:脾門(mén)中央水平處脾臟最長(zhǎng)徑(前后直線(xiàn));脾臟上下徑:脾臟上緣到脾臟下緣的垂直距離。所有指標(biāo)測(cè)量3次,取平均值。
1.3統(tǒng)計(jì)方法
r軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用(x±s)表示,兩組間比較采用組T檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(P25,P75)表示,兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)數(shù)表示,兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。用R軟件的glmnet包進(jìn)行LASSO回歸,用10%交叉驗(yàn)證法篩選風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的最佳子集。根據(jù)LASSO回歸結(jié)果,采用多因素Logistic回歸模型確定高危食管靜脈曲張的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子,用rms軟件包構(gòu)建預(yù)測(cè)高危食管靜脈曲張的諾模圖模型。諾謨圖預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力是通過(guò)受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)下面積來(lái)評(píng)價(jià)的。利用Bootstrap法通過(guò)重復(fù)抽樣1 000次對(duì)諾謨圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,通過(guò)計(jì)算一致性指數(shù)(C-index)評(píng)價(jià)諾謨圖預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度,其中C-index≤0.5表示沒(méi)有區(qū)分度,為0.5
2個(gè)結(jié)果
2.1肝硬化高危食管靜脈曲張與低危食管靜脈曲張患者的臨床特征比較
在204名患者中,92名在低風(fēng)險(xiǎn)組,112名在高風(fēng)險(xiǎn)組。低危組和高危組在性別、年齡、肝硬化類(lèi)型、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、AAR、堿性磷酸酶和高密度脂蛋白方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P & gt0.05);腹水嚴(yán)重程度、門(mén)靜脈血栓發(fā)生率、肝功能分級(jí)、PLT、血小板分布寬度、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原活性(PTA)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶時(shí)間(TT)、總蛋白、白蛋白、白蛋白/球蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)門(mén)靜脈直徑、門(mén)靜脈左支直徑、脾靜脈直徑、胃左靜脈直徑、脾厚度直徑、脾長(zhǎng)度直徑、脾上下徑、SI、FIB-4、APRI均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P
表1低危組和高危組的臨床特征比較
表1肝硬化低危和高危食管靜脈曲張患者的臨床特征比較
2.2風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的選擇及預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建和應(yīng)用
以食管靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)(低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn))為因變量,共納入38個(gè)自變量。由于不同自變量之間存在一定的相關(guān)性,因此進(jìn)行降維處理,篩選出最具代表性的食管靜脈曲張高危預(yù)測(cè)因子。對(duì)所有自變量進(jìn)行套索回歸分析。從圖1A中可以看出,隨著懲罰系數(shù)λ的變化,模型中初始包含的自變量的系數(shù)逐漸壓縮,最終部分自變量壓縮到0,避免了模型的過(guò)擬合。為了找到最佳的懲罰系數(shù)λ,使模型表現(xiàn)良好,影響因素最少,選取10%交叉驗(yàn)證法中誤差最小的λ+1(0.084)作為最優(yōu)值。最終選擇了預(yù)測(cè)高危食管靜脈曲張的4個(gè)自變量,包括胃左靜脈內(nèi)徑、PLT、脾厚度和腹水(圖1B)。
圖1通過(guò)LASSO回歸篩選臨床特征
圖1通過(guò)最小絕對(duì)收縮和選擇算子(LASSO)回歸選擇潛在預(yù)測(cè)因子
以上四個(gè)自變量(賦值見(jiàn)表2)進(jìn)一步納入Logistic回歸模型。結(jié)果顯示胃左靜脈內(nèi)徑、PLT、脾臟厚度和腹水是高危食管靜脈曲張的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子(表3)。r軟件用于建立四個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的諾謨圖預(yù)測(cè)模型(圖2)。根據(jù)諾謨圖預(yù)測(cè)模型,隨著腹水的增加、PLT的降低、脾臟厚度和胃左靜脈內(nèi)徑的增加,肝硬化患者并發(fā)高危食管靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)增加(表4)。將四個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的值向上投影到諾模圖頂部的積分線(xiàn)上得到相應(yīng)的積分,然后將所有獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的積分點(diǎn)相加得到總分,再通過(guò)總分線(xiàn)在諾模圖底部的預(yù)測(cè)線(xiàn)上得到肝硬化患者高危食管靜脈曲張概率的預(yù)測(cè)值。例如,一位肝硬化患者有中度腹水,PLT 80×109/L,脾臟厚度50 mm,胃左靜脈內(nèi)徑6 mm,根據(jù)諾謨圖模型,這位高危食管靜脈曲張患者的總分為13.75+3醫(yī)學(xué)15+22.5=81.25,根據(jù)圖2,預(yù)測(cè)這位高危食管靜脈曲張患者的概率約為90%。
圖2肝硬化患者高危食管靜脈曲張列線(xiàn)圖
圖2預(yù)測(cè)肝硬化患者高危食管靜脈曲張的諾模圖
表2肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的多變量Logistic回歸分析賦值表
表2通過(guò)多變量Logistic回歸分析,確定肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的可能相關(guān)因素
表3肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血危險(xiǎn)因素的多變量Logistic回歸分析
表3肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血相關(guān)因素的多變量Logistic回歸分析
表4諾謨圖預(yù)測(cè)模型中每個(gè)變量對(duì)應(yīng)的得分
表4諾謨圖中每個(gè)變量的相應(yīng)得分
2.3諾謨圖預(yù)測(cè)模型評(píng)估
ROC曲線(xiàn)用于分析諾模圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)高危食管靜脈曲張風(fēng)險(xiǎn)的能力。曲線(xiàn)下面積為0.949 [95% CI (0.921,0.978)](圖3),可見(jiàn)該模型的預(yù)測(cè)值較高。采用Bootstrap方法對(duì)諾謨圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,自抽樣1 000次。結(jié)果表明,內(nèi)部驗(yàn)證的C指數(shù)為0.951,表明該模型具有較高的區(qū)分度。模型的標(biāo)定圖顯示,預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值吻合較好(圖4)。
圖3諾模圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)肝硬化患者高危食管靜脈曲張的ROC曲線(xiàn)
圖3預(yù)測(cè)肝硬化患者高危食管靜脈曲張諾模圖的ROC曲線(xiàn)
圖4諾謨圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線(xiàn)
圖4諾模圖的校準(zhǔn)曲線(xiàn)
3討論
肝硬化患者一旦發(fā)生食管靜脈曲張出血,死亡率極高。因此,準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)改善患者預(yù)后、降低死亡率具有重要意義。諾謨圖是基于邏輯回歸模型的統(tǒng)計(jì)模型,用于臨床事件的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和分析。它通過(guò)各種風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化,并以圖形方式呈現(xiàn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素,從而很容易得到臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)概率值[14]。目前,諾模圖已廣泛用于惡性腫瘤[15]、心肌梗死[16]、急性胰腺炎[17]等疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)后分析,但對(duì)肝硬化患者高危食管靜脈曲張的預(yù)測(cè)研究較少。本研究在以往文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上,綜合納入了可能影響肝硬化患者食管靜脈曲張嚴(yán)重程度的因素,構(gòu)建了預(yù)測(cè)肝硬化患者高危食管靜脈曲張的諾模圖預(yù)測(cè)模型,經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證,該模型具有較高的準(zhǔn)確性和較好的校準(zhǔn)度,是一種能有效評(píng)估肝硬化患者高危食管靜脈曲張的預(yù)測(cè)模型。
本研究構(gòu)建的諾模圖預(yù)測(cè)模型包括四個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素:胃左靜脈直徑、PLT、脾臟厚度和腹水。胃左靜脈起源于主門(mén)靜脈、脾靜脈或門(mén)脾靜脈交界處,是門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)中最重要的血管,與食管靜脈曲張出血的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[18]。這項(xiàng)研究表明,胃左靜脈的直徑是肝硬化患者高危食管靜脈曲張的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。隨著胃左靜脈管徑的增寬,肝硬化患者發(fā)生高危食管靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)增加,這與秦江平[19]的研究結(jié)論基本一致。梁等人[20]認(rèn)為當(dāng)胃左靜脈內(nèi)徑>:6.5 mm時(shí),食管靜脈曲張破裂出血的敏感性和特異性分別為63%和80%。由于胃左靜脈是食管靜脈曲張的主要血供來(lái)源,臨床上利用胃左靜脈內(nèi)徑預(yù)測(cè)門(mén)靜脈高壓比利用其他側(cè)支循環(huán)參數(shù)更有參考價(jià)值。血小板是人體血液的重要組成部分,在止血和凝血方面發(fā)揮著重要作用。門(mén)靜脈高壓癥患者常有脾功能亢進(jìn),導(dǎo)致PLT下降。盡管以往研究表明,PLT單獨(dú)預(yù)測(cè)食管靜脈曲張的診斷價(jià)值有限,但作為一項(xiàng)常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),在多指標(biāo)聯(lián)合診斷中仍具有重要意義[21]。英國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)肝臟分會(huì)2015年發(fā)表的ba venoⅵⅵ共識(shí)[22]指出,當(dāng)PLT >: 10× 109/L時(shí),結(jié)合肝臟硬度
總之,本研究基于胃左靜脈直徑、PLT、腹水和脾臟厚度直徑四個(gè)指標(biāo),首次建立了預(yù)測(cè)肝硬化患者高危食管靜脈曲張的諾模圖預(yù)測(cè)模型,可以識(shí)別高危食管靜脈曲張患者,有助于臨床醫(yī)生對(duì)肝硬化患者,尤其是內(nèi)鏡檢查依從性差的患者進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)。需要指出的是,本研究存在一定的局限性:首先,作為單中心、回顧性研究,本研究在質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)收集等方面可能存在偏差;其次,由于本次研究納入的樣本量較小,獨(dú)立樣本無(wú)法用于諾模圖預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證,需要在后續(xù)的多中心、大樣本研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。
利益沖突
這篇文章沒(méi)有利益沖突。
簡(jiǎn)要參考