36氪首發(fā) | 聚焦“難成藥靶點(diǎn)”的新藥“革新工廠”，AI制藥企業(yè)「予路乾行」獲天使輪融資
36Kr了解到，AI藥企雨露岸已于今年5月完成天使輪融資，投資方為杭州時(shí)令投資管理有限公司，此輪融資主要是引入戰(zhàn)略股東，幫助公司業(yè)務(wù)發(fā)展。據(jù)悉，公司新的募資計(jì)劃已經(jīng)啟動(dòng)，將主要用于團(tuán)隊(duì)建設(shè)和新的創(chuàng)新藥物研發(fā)管道布局。
至于魯愚贛星，則定位為以分子模擬和建模技術(shù)驅(qū)動(dòng)新藥研發(fā)的跨學(xué)科科技型企業(yè)。其核心技術(shù)是分子模擬計(jì)算平臺(tái)，包括基于機(jī)器學(xué)習(xí)的分子力場(chǎng)引擎和并行分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)。旨在從蛋白質(zhì)靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)及其與藥物分子相互作用的動(dòng)力學(xué)機(jī)制來設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物，為藥物研發(fā)提供新的突破點(diǎn)。
據(jù)魯愚贛星創(chuàng)始人鄭錚博士介紹，國(guó)際計(jì)算機(jī)藥物研發(fā)技術(shù)大致可分為兩大技術(shù)流派:基于第一原理的物理方法和以AI算法為代表的統(tǒng)計(jì)方法。其中，物理模型是自下而上的解析式模型，具有精度高、對(duì)已知信息依賴性小、但計(jì)算成本高等特點(diǎn)。僅通過將訓(xùn)練數(shù)據(jù)輸入到訓(xùn)練模型中并等待訓(xùn)練模型的收斂，就可以應(yīng)用AI算法。與前者相比，AI算法的開發(fā)成本明顯較低，但存在的問題是訓(xùn)練模型的精度受到訓(xùn)練數(shù)據(jù)質(zhì)量和生物系統(tǒng)多樣性的限制。
因此，兩種類型的算法開發(fā)呈現(xiàn)出完全不同的開發(fā)模式。前者(物理模型)往往開發(fā)周期較長(zhǎng)(數(shù)年)，但開發(fā)完成后，算法迭代的頻率要求相對(duì)較低，開發(fā)難度較高。目前國(guó)內(nèi)具備物理模型開發(fā)能力的團(tuán)隊(duì)屈指可數(shù)。后者(AI模型)的特點(diǎn)是開發(fā)難度相對(duì)較小(目前國(guó)際上AI藥物設(shè)計(jì)軟件產(chǎn)品種類太多)，但迭代頻率高，需要不斷引入新的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行更新和訓(xùn)練。然而，它對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)之外的系統(tǒng)擴(kuò)展的適用性較差，并且高度依賴于先前研究系統(tǒng)的覆蓋范圍。
為此，根據(jù)AI模型的開發(fā)特點(diǎn)和算法開發(fā)模式的變化，魯豫贛興將AI模型引入物理引擎，替換開發(fā)成本最高的分子力場(chǎng)部分，并結(jié)合AI模型在動(dòng)態(tài)過程中針對(duì)不同靶體系的構(gòu)象變化特點(diǎn)，預(yù)學(xué)習(xí)藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)和路徑，從而提高計(jì)算速度。簡(jiǎn)單來說，就是將AI模型和Physics 模型結(jié)合，降低Physics 模型的開發(fā)成本，同時(shí)保持Physics 模型對(duì)不同生物系統(tǒng)的適用性，提高運(yùn)算速度，從而保留兩個(gè)技校的優(yōu)勢(shì)——精度高、對(duì)數(shù)據(jù)依賴少、速度快。
經(jīng)過幾十年的發(fā)展，計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)技術(shù)已經(jīng)深入嵌入到藥物研發(fā)的所有流程中，并以分子水平的藥物設(shè)計(jì)和分析為主要應(yīng)用場(chǎng)景，在許多藥物研發(fā)環(huán)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。此外，行業(yè)對(duì)計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的主要需求已從超大規(guī)模虛擬篩選、新興化合物的優(yōu)化等方面逐步擴(kuò)展到藥物作用機(jī)制的探索和復(fù)雜大分子藥物及其給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。這不僅對(duì)相關(guān)計(jì)算機(jī)算法的運(yùn)算效率和精度提出了更高的要求，也給算法在未知復(fù)雜分子系統(tǒng)中的推廣能力帶來了巨大的挑戰(zhàn)。
為此，尤魯贛星通過對(duì)各種藥物和靶點(diǎn)系統(tǒng)做大量的研究和測(cè)試工作，開發(fā)并整合了一套藥物分子研發(fā)平臺(tái)，將視野從藥物與靶點(diǎn)的界面擴(kuò)展到藥物結(jié)合后靶點(diǎn)功能構(gòu)象的動(dòng)態(tài)表現(xiàn)。通過對(duì)比未結(jié)合藥物空腔蛋白的動(dòng)態(tài)性能，分析結(jié)合過程中藥物與靶標(biāo)的熱力學(xué)性質(zhì)，綜合評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)藥物分子的體外活性。
具體來說，其技術(shù)平臺(tái)的操作流程從靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)建模和生理過程中的動(dòng)態(tài)構(gòu)象還原入手:通過分析靶標(biāo)在構(gòu)象變化過程中形成的穩(wěn)定構(gòu)象狀態(tài)，選擇潛在的藥物結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行高速虛擬篩選算法和高精度分子模擬算法進(jìn)行高低搭配運(yùn)算，從而獲得可靠的新興化合物；然后通過干濕實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，闡明了分子水平的藥效機(jī)制，最后結(jié)合分子骨架躍遷原理，設(shè)計(jì)了先導(dǎo)化合物全新的分子結(jié)構(gòu)。
基于這一技術(shù)，魚露甘未來發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)是拓展占已知靶標(biāo)比重較大的“難造藥靶標(biāo)”市場(chǎng)，利用公司的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，準(zhǔn)確快速地歸零+難造藥靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)和生理性質(zhì)，探索結(jié)合位點(diǎn)，設(shè)計(jì)能與之有效結(jié)合的藥物分子。在鄭錚博士看來，將“難造藥靶”變成“熱點(diǎn)靶”，是未來AI技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域最廣闊的應(yīng)用前景和最具想象力的市場(chǎng)空間，也是企業(yè)的差異化競(jìng)爭(zhēng)策略。
據(jù)了解，尤魯感興的模型是美國(guó)AI制藥上市公司Relay Therapeutics的標(biāo)桿，Relay Therapeutics是一家以計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)為核心驅(qū)動(dòng)力的藥物研發(fā)公司，薛定諤公司也是公司的大股東之一。Relay Therapeutics是以薛定諤公司的算法產(chǎn)品為基礎(chǔ)，整合市場(chǎng)上其他優(yōu)勢(shì)算法產(chǎn)品，結(jié)合自己開發(fā)的AI模型，形成一套覆蓋藥物研發(fā)臨床前階段的計(jì)算平臺(tái)。同時(shí)通過計(jì)算和實(shí)驗(yàn)進(jìn)行藥物研發(fā)。“這與公司目前和計(jì)劃中的中長(zhǎng)期模式高度相似?！?/p>
目前，公司已與國(guó)內(nèi)外多家藥企合作，開展多條藥物管道的聯(lián)合研發(fā)工作，將在一年內(nèi)助推一種藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。同時(shí)，通過聯(lián)合研發(fā)模式，一個(gè)“非藥物靶點(diǎn)”相關(guān)疾病的藥物研發(fā)管道將進(jìn)入專利申請(qǐng)階段。商業(yè)上，在年初與南靖瑞初達(dá)成三個(gè)神經(jīng)退行性疾病R&D聯(lián)合項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，目前公司又增加了一個(gè)金額數(shù)千萬的R&D聯(lián)合管道。同時(shí)，與一家CRO企業(yè)達(dá)成了LNP技術(shù)合作與發(fā)展協(xié)議。
眾所周知，新藥的研發(fā)是一個(gè)巨大的市場(chǎng)。據(jù)EvaluatePharma統(tǒng)計(jì)，2019年，全球醫(yī)藥研發(fā)投入達(dá)1789億美元，2013-2019年復(fù)合增長(zhǎng)率為4.64%；預(yù)計(jì)2024年將達(dá)到2130億美元，2019-2024年復(fù)合增長(zhǎng)率為3.23%。
在這個(gè)市場(chǎng)上，國(guó)內(nèi)大部分AI制藥公司的管道還處于研發(fā)階段，臨床推廣AI制藥管道的相關(guān)公司很少。據(jù)鄭錚博士介紹，Me-too或FIC/BIC藥物R&D管道的開發(fā)費(fèi)用差不多，藥物R&D管道的合同價(jià)格一般為1000萬元。未來五年，AI藥企有望拓展難藥靶點(diǎn)相關(guān)藥物的研發(fā)空間，2025年AI藥物R&D市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到100億元。“雖然近期可能形成突破的管道數(shù)量有限，但管道收入依然可觀，而且隨著R&D效率的提升和合同‘里程碑’任務(wù)的完成，未來收入還會(huì)翻倍?！?/p>
