推翻百年主流癌癥模型！腫瘤細(xì)胞不愛糖

作家 | 唐鳳

人們知曉腫瘤往往能高速耗費(fèi)葡萄糖，但誰愛吃糖？大概，并非是癌細(xì)胞。相同，腫瘤中的非癌細(xì)胞——首要是被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞——擁有最高的葡萄糖攝入量。

這項(xiàng)研發(fā)推翻了過去100年來主流癌癥代謝模型。研發(fā)職員表示，腫瘤微場景中不同的細(xì)胞依據(jù)各自代謝程序攝入不同的營養(yǎng)，這一發(fā)掘有助于開發(fā)新的治愈方式和成像方略。4月7日，有關(guān)論文登載于《自然》。

論文通訊作家之一、美國范德比爾特大學(xué)免疫生物學(xué)老師Jeffrey Rathmell說，“咱們?nèi)缃裰獣阅[瘤含蓋不少型號的細(xì)胞，令人詫異的是，非癌細(xì)胞實(shí)際上是腫瘤中葡萄糖的首要耗費(fèi)者?！?/p>

100年前的觀測

“癌癥代謝行業(yè)在過去的20年里成長迅猛，但它首要基于Otto Warburg在1922年刊登的觀測結(jié)果，即癌細(xì)胞會(huì)以十分快的速率耗費(fèi)葡萄糖?！盧athmell奉告記者。

實(shí)際上，不管癌癥以何種形態(tài)加入身體，它都始于細(xì)胞程度，并通過新陳代謝猖狂生長。

史密斯化學(xué)和生物分子工程學(xué)院老師Abe Stroock說，“癌癥擁有顯著的代謝特點(diǎn)，這是在細(xì)胞和亞細(xì)胞層面發(fā)掘的此類重病最早的特點(diǎn)之一。”

近100年前，德國心理學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)得主Warburg曾如果，腫瘤的生長是由線粒體耗費(fèi)不常態(tài)的葡萄糖引發(fā)的，縱然在有氧狀況下也是這樣。往往，健康的細(xì)胞只在缺氧的狀況下耗費(fèi)葡萄糖。這類癌癥代謝變化情況也被稱為瓦堡效應(yīng)。

實(shí)際上，那時(shí)Warburg首先揣測癌癥是一類代謝重病，但隨后的研發(fā)提出了基因突變是癌癥本源的觀念?！癢arburg曾認(rèn)定代謝缺點(diǎn)是癌癥的起源，但今日已然被顛覆了?！盨troock說。

另一方面，當(dāng)癌細(xì)胞耗費(fèi)葡萄糖時(shí)，它們是通過一類名為糖酵解的流程完結(jié)的，在這個(gè)流程中，大批的葡萄糖被轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗帷＿@是一類十分低效的葡萄糖應(yīng)用方法——與疲憊的肌肉在無氧時(shí)耗費(fèi)糖相近，假設(shè)不施加操控，會(huì)造成乳酸中毒。

Stroock小組此前應(yīng)用通量平衡解析，確認(rèn)了單個(gè)細(xì)胞在全部代謝流程中對營養(yǎng)物質(zhì)的借用，證明了瓦堡效應(yīng)為腫瘤供應(yīng)了生長優(yōu)勢，但過多谷氨酰胺并非利于腫瘤細(xì)胞生長。2018年，有關(guān)論文登載于《公共科學(xué)圖書館—計(jì)算生物學(xué)》。

Stroock說：“學(xué)界須要尋找其余途徑證實(shí)谷氨酰胺的首要性?！?/p>

此次，仿佛有了謎底。

“點(diǎn)亮”癌細(xì)胞

實(shí)際上，Warburg的觀測結(jié)果還有另1個(gè)首要運(yùn)用——它是正電子發(fā)射斷層掃描（PET）腫瘤成像的根基。PET應(yīng)用一類放射性葡萄糖示蹤劑（FDG），能基于葡萄糖代謝“點(diǎn)亮”癌細(xì)胞?？墒荈DG-PET并非總能獲得臨床醫(yī)師希望的結(jié)果。

“多年來，我總是好奇為什么PET掃描并非安穩(wěn)？由于我研發(fā)的是腎癌，從咱們對生物學(xué)的了解來看，PET理應(yīng)會(huì)引發(fā)驚動(dòng)，但結(jié)果并沒有?！狈兜卤葼柼卮髮W(xué)醫(yī)學(xué)系主任W. Kimryn Rathmell說，“況且，Jeffrey 和我就哪些細(xì)胞在應(yīng)用葡萄糖進(jìn)行了屢次討論，是癌細(xì)胞還是免疫細(xì)胞？它們是怎樣組合在一塊的？”

因而，兩位博士研發(fā)生——Kimryn小組的Bradley Reinfeld和Jeffrey 小組的Matthew Madden——決議答復(fù)這類問題。

方式聽上去很簡潔：將PET示蹤劑用來腫瘤小鼠，分離腫瘤，應(yīng)用細(xì)胞外表標(biāo)志蛋白和流式細(xì)胞術(shù)將腫瘤分成不同型號的細(xì)胞，并丈量細(xì)胞中的放射性。

《華夏科學(xué)報(bào)》從范德比爾特大學(xué)得悉，研發(fā)小組應(yīng)用了兩類不同的PET示蹤劑，一類追蹤葡萄糖，一類追蹤谷氨酰胺；并且6種不同的腫瘤模型，比如結(jié)直腸癌、腎癌和乳腺癌模型。

結(jié)果顯現(xiàn)，在不憐憫況下，髓系免疫細(xì)胞（首要是巨噬細(xì)胞）攝入的葡萄糖量最高，其次是T細(xì)胞和癌細(xì)胞。相比之下，癌細(xì)胞的谷氨酰胺攝入率最高。

“咱們認(rèn)定這是一類廣泛情況，應(yīng)用于各類癌癥型號?！盡adden說。

沒有細(xì)胞“輸”了

另外，研發(fā)證實(shí)，某類細(xì)胞信號通路，而不是有限的營養(yǎng)物質(zhì)，驅(qū)動(dòng)了葡萄糖和谷氨酰胺攝入的差別。

這一發(fā)掘與相關(guān)腫瘤微場景中代謝競爭的主流觀念生成了對照。后者認(rèn)定在這類競爭中，癌細(xì)胞“贏”了，能耗費(fèi)營養(yǎng)物質(zhì)并抑止免疫細(xì)胞。

而現(xiàn)實(shí)也許是，沒有輸贏。

“傳統(tǒng)觀念認(rèn)定癌細(xì)胞吞噬了一切的葡萄糖，因而免疫細(xì)胞不能獲取充足的葡萄糖，造成不能闡揚(yáng)功效?！盡adden奉告《華夏科學(xué)報(bào)》，“但咱們的信息標(biāo)明，營養(yǎng)攝入并沒有遭到限定。相同，細(xì)胞按程序耗費(fèi)某類營養(yǎng)物質(zhì)，況且它們自己分派了營養(yǎng)物質(zhì)：癌細(xì)胞攝入谷氨酰胺和脂肪酸，免疫細(xì)胞吸收葡萄糖。”

研發(fā)職員表示，知曉細(xì)胞在腫瘤微場景中應(yīng)用不同的營養(yǎng)物質(zhì)，有助于人們對于特定型號的細(xì)胞，研發(fā)新療法或腫瘤成像方式。

“咱們?nèi)缃裼辛烁暗腜ET放射性示蹤劑，是時(shí)候參考在病人身上測驗(yàn)含氟谷氨酰胺或其余營養(yǎng)探針了?！盞imryn Rathmell補(bǔ)足說，這類發(fā)掘?qū)﹃U明FDG-PET成像結(jié)果也很首要。“咱們總是在應(yīng)用FDG-PET掃描，用它判定腫瘤反應(yīng)，但它奉告咱們的也許是炎癥反應(yīng)而不是腫瘤反應(yīng)?！?/p>

另外，該研發(fā)還是一次充斥生機(jī)和樂趣的協(xié)作。Rathmell說，Reinfeld和Madden 參加了每1個(gè)試驗(yàn)，他們還聯(lián)絡(luò)了自身在醫(yī)學(xué)科學(xué)家培訓(xùn)項(xiàng)目中的學(xué)友，以開拓其余腫瘤模型。

有關(guān)論文數(shù)據(jù)：http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006584了解更多